Propriedade Intelectual da UFG

A adifenina é um inibidor de receptor de acetilcolina usado como medicamento antiespasmódico devido à sua forte ação relaxante do músculo liso. O cloridrato de adifenina é amplamente comercializado em associações medicamentosas para tratar espasmos musculares, aliviando a dor. No entanto, esse cloridrato apresenta o sério problema de alta higroscopicidade e baixa estabilidade química em condições de alta umidade, que têm limitado seu uso como ingrediente farmacêutico ativo (IFA). Nesta patente, os problemas de baixa estabilidade química e alta higroscopicidade de adifenina foram solucionados por meio da preparação de suas formas cristalinas multicomponentes estáveis e não higroscópicas. Dois novos sais de adifenina foram projetados pelo reconhecimento de padrões de interações intermoleculares em estruturas cristalinas disponíveis na Base de Dados Estruturais de Cambridge (Cambridge Structural Database, CSD) e em regras de diferença de pKa. Dois co-formadores reconhecidos como seguros (Generically Recognized-As-Safe, GRAS), a saber, ácido cítrico e ácido oxálico, foram escolhidos e formaram sais monobásicos com adifenina. A elucidação da estrutura cristalina revela que a adifenina adota diferentes conformações nos dois sais carboxilatos preparados aqui e no cloridrato precedente, o que está relacionada a diferentes arranjos intermoleculares. Na análise de sorção dinâmica de vapor (DVS), verificou-se que o citrato de adifenina e o oxalato de adifenina passam a incorporar água lentamente a partir de 50% e 70% da umidade relativa (UR), aumentando até 3,2% e 2,6% de suas massas iniciais em 90% de UR, respectivamente. Ao final do ciclo de dessorção (UR = 0%), as amostras retinham apenas 0,12% e 0,08% de água em relação às suas massas iniciais. Ao contrário, o cloridrato de adifenina exibe um comportamento clássico de alta higroscopicidade, retendo água rapidamente a partir de 50% de umidade relativa (UR), aumentando até 22% de sua massa inicial em 90% de UR, com um ganho de massa líquida de 5% no fim do ciclo de dessorção (RH = 0%). Além disso, o oxalato e o citrato de adifenina apresentaram melhores estabilidades (maior temperatura de fusão e decomposição avaliados por calorimetria exploratória diferencial e termogravimetria) do que o cloridrato de adifenina, potencializando ainda mais estes sais como novos IFAs de adifenina.